Dalle ricerche effettuate negli ultimi anni sono stati identificati almeno 554 composti nella pianta di Cannabis sativa: tra questi 112 sono fitocannabinoidi e 140 terpeni.  In questo articolo ci occuperemo dei Cannabigeroli e degli acidi a loro connessi.

Che cosa sono i cannabinoidi e cos’è il cannabigerolo?

Partiamo dalla definizione del termine cannabinoide: in passato con questo termine ci si riferiva al gruppo di composti con tipica struttura C21 presenti nella Cannabis sativa L. La definizione attuale si basa con più enfasi sulla chimica sintetica e sulla farmacologia; infatti comprende le strutture affini ed ogni altro composto che interagisca con i recettori cannabinoidi.
Questo ha creato molto sottocategorie chimiche che tengono in considerazione le varie forme di composti, sia naturali che sintetici. Dopo una serie di ricerche è stato proposto di usare il termine fitocannabinoidi per i composti naturali vegetali ed il termine endocannabinoidi per i composti naturali umani, i ligandi endogeni dei recettori cannabinoidi.
In chimica con il termine ligando si intende una molecola capace di legare con una biomolecola e formare così insieme un complesso che sia capace di svolgere o anche solo indurre una funzione biologica.
Gli agonisti sintetici di questi recettori sono stati classificati in base al loro grado di parentela verso i fitocannabinoidi (sono stati distinti tra quelli “classici” e quelli “non classici”). Per azione agonista s’intende quando vengono attivati i recettori, al contrario l’azione antagonista implica il blocco degli effetti dei recettori.
I fitocannabinoidi naturali sono idrocarburi aromatici contenenti ossigeno. A differenza della maggior parte dei farmaci e delle droghe (come oppiacei, cocaina, nicotina e caffeina) questi non hanno al loro interno nitrogeni e di conseguenza non sono alcaloidi.
In passato si credeva che i fitocannabinoidi fossero presenti esclusivamente nella pianta di cannabis (Cannabis sativa L.), ma recentemente alcuni bibenzili simili ai cannabinoidi sono stati trovati in alcune briofite (Radula perrottetii e Radula marginata).
Il CBG è un cannabinoide non psicoattivo, non molto conosciuto (per non dire ignorato), perché va a suo discapito la fama del THC e CBD. Il CBG è in realtà fondamentale perché è un precursore di molti cannabinoidi, inclusi il CBD e il THC. Con la crescita della pianta, il CBG subisce una trasformazione in altri cannabinoidi, per via degli enzimi presenti nella pianta stessa: è per questo che lo si tende a trovare in quantità così ridotte, quando la canapa è pronta per il raccolto. È grazie al CBG che si forma il CBD.

Il CBG e il sistema endocannabinoide

Il corpo umano ha al suo interno dei siti di legame per i cannabinoidi sulla superficie di molti tipi cellulari. Il nostro corpo produce una varietà di endocannabinoidi, derivati degli acidi grassi, che una volta legati ai recettori cannabinoidi (CB), li attivano.
Il sistema cannabinoide endogeno è formato dai recettori CB e dagli endocannabinoidi. Alcuni fitocannabinoidi, cannabinoidi della pianta di Cannabis, e una moltitudine di cannabinoidi sintetici prodotti in laboratorio simulano gli effetti degli endocannabinoidi.
Il ∆9-THC (dronabinol) è il fitocannabinoide più attivo dal punto di vista farmacologico, capace di legarsi ad entrambi i tipi di recettori identificati finora: i recettori CB1 e CB2. Questi ultimi sono stati trovati nel sistema nervoso centrale (encefalo e midollo spinale) ed in molti organi e tessuti periferici. L’effetto che possono avere cambia a seconda della persona: influiscono sugli effetti il sistema cellulare, la dose e anche lo stato dell’organismo. L’attivazione dei recettori CB, sia 1 che 2, può causare una miriade di effetti diversi (sempre a seconda del tipo di persona) che possono includere euforia, ansia, rilassamento muscolare, fame e riduzione del dolore.

I recettori cannabinoidi

I recettori CB1 e CB2 hanno diversi sistemi di segnalazione e distribuzione tissutale. L’attivazione dei recettori cannabinoidi causa l’inibizione dell’adenilciclasi e di conseguenza l’inibizione della conversione di ATP ad AMP ciclico (cAMP).
Entrambi i recettori appartengono alla grande famiglia dei recettori accoppiati alla proteina G (GPCR). Questi sono i recettori più comuni, nei vertebrati se ne conoscono più di 1000 tipi. I recettori cannabinoidi CB1 sono quelli maggiormente presenti nell’encefalo.
Quando si attivano i recettori CB1, gli effetti sulla circolazione e sulla mente sono molto simili a quelli dell’ingestione di cannabis; questo non accade nel caso in cui siano stimolati i recettori CB2. Nel corpo umano è possibile trovare i recettori CB1 sulle cellule nervose dell’encefalo, sul midollo spinale e sul sistema nervoso periferico. Sono altresì contenuti anche in alcuni organi e tessuti periferici, come le ghiandole (endocrine e salivari), milza, cuore e in parte nell’apparato riproduttivo, urinario e anche gastrointestinale.
I cannabinoidi mostrano un’attività differente per i recettori CB1 e CB2. Sono stati sviluppati cannabinoidi sintetici che agiscono come agonisti o antagonisti altamente selettivi per l’uno o l’altro di questi tipi di recettori. Il ∆9-THC ha approssivamente la stessa affinità per i recettori CB1 E CB2, mentre l’anandamide ha un maggiore propensione per i recettori CB1. A prescindere, l’efficacia del THC e dell’anandamide è minore nei confronti del recettore CB2 rispetto al CB1.

Dove sono presenti i recettori cannabinoidi?

Molti recettori CB1 sono espressi sulle terminazioni nervose centrali e periferiche ed inibiscono il rilascio di altri neurotrasmettitori. Così l’attivazione dei recettori CB1 riesce a proteggere il sistema nervoso centrale da una sovrastimolazione o anche una sovrainibizione da parte degli stessi neurotrasmettitori.
I recettori CB1 sono presenti principalmente nelle regioni dell’encefalo che sono responsabili del movimento come il cervelletto, dei processi mnemonici come l’ippocampo, e corteccia cerebrale ed infine della modulazione del dolore (midollo spinale) mentre la loro espressione a livello del tronco encefalico è bassa (questo spiega la mancanza di mortalità acuta correlata alla cannabis).
I recettori CB2 sono presenti principalmente nelle cellule immunocompetenti, tra cui i leucociti, la milza e le tonsille. Una delle funzioni dei recettori CB nel sistema immunitario è la modulazione del rilascio di citochine, responsabili delle risposte infiammatorie e della regolazione del sistema immunitario. Dal momento che i composti che attivano selettivamente i recettori CB2 (agonisti dei recettori CB2) non hanno effetti psicologici, essi sono diventati oggetto di studi sempre più numerosi per l’uso terapeutico dei cannabinoidi, in particolare per quanto riguarda gli effetti analgesici, antinfiammatori e antitumorali. Ci sono crescenti evidenze sulla esistenza di ulteriori recettori cannabinoidi sia a livello centrale che periferico. Uno di questi recettori potrebbe essere il recettore “orfano” accoppiato alla proteina G GPR55(1). Altri recettori possono essere correlati solo funzionalmente ai recettori cannabinoidi che hanno una struttura simile ai recettori CB1 e CB2.

Cosa sono gli endocannabinoidi?

L’identificazione dei recettori cannabinoidi fu seguita dalla scoperta di ligandi endogeni per questi recettori, denominati endocannabinoidi. Tutti gli endocannabinoidi sono derivati di acidi grassi polinsaturi, differenziandosi così nella struttura chimica dai fitocannabinoidi della pianta di cannabis.
Nell’encefalo gli endocannabinoidi agiscono come neuromodulatori. Tra gli endocannabinoidi sino ad ora identificati ci sono:

– l’anandamide (N -arachidonoiletanolamide, AEA);
– il 2-arachidonoilglicerolo (2-AG);
– il 2-arachidonilglyceril etere (noladin etere);
– la O-arachidonoil-etanolamina (virodamina);
– la N-arachidonoil-dopamina (NADA).

Sia l’anandamide che la NADA si legano non solo ai recettori cannabinoidi ma condividono con la capsaicina (principio attivo contenuto nel peperoncino) la capacità di stimolare i recettori vanilloidi (TRPV1). I primi due endocannabinoidi isolati, anandamide e 2-AG, sono stati i più studiati. Al contrario di altri mediatori chimici cerebrali non sono prodotti e immagazzinati nelle cellule nervose ma prodotti solo nel momento in cui sono necessari dai loro precursori e poi rilasciati dalle cellule. Dopo il rilascio sono rapidamente disattivati nelle cellule e quindi metabolizzati. Il metabolismo di anandamide e 2-AG avviene principalmente per idrolisi enzimatica da parte della idrolasamide degli acidi grassi (FAAH) e della monoacilglicerol-lipasi (solo il 2-AG).

Uno sguardo alla biosintesi

I fitocannabinoidi e i terpeni vengono sintetizzati all’interno dei tricomi ghiandolari, che si sviluppano con maggiore frequenza nelle infiorescenze femminili prima della senescenza. Queste loro concentrazioni dipendono da diversi fattori: dal tipo di tessuto, età, varietà, condizioni di crescita e condizioni ambientali durante lo sviluppo, il tempo di raccolta e lo stoccaggio. La biosintesi avviene tramite la solidificazione di un composto terpenico (il geranil pirofosfato) con un composto fenolico (l’acido olivetolico) inibita dall’enzima geranilpirofosfato-olivetogeranil-transferasi (GOT) a dare l’acido cannabigerolico (CBGA), che è il precursore di tutti i cannabinoidi. Il CBGA è successivamente trasformato da diversi enzimi in oltre 100 differenti fitocannabinoidi.

Struttura chimica dei cannabinoidi

Con cannabinoidi si intendono dei composti terpenofenolici a 21 atomi di carbonio (22 in forma acida). Questi derivano da una reazione di aggiunta tra fenoli e terpeni, sono apolari e caratterizzati da una bassa solubilità in acqua. La loro struttura chimica può essere descritta come quella di un terpene unito ad un resorcinolo a sostituzione alchilica, o anche come quella di un sistema ad anello benzopiranico. Queste due diverse descrizioni implicano una differente nomenclatura: con la prima il principale cannabinoide viene definito come delta1-tetraidrocannabinolo (Δ1-THC), mentre con la seconda diventa delta-9-THC (Δ9-THC).

Come conseguenza dello sviluppo di cannabinoidi sintetici e la scoperta della differenza dal punto di vista chimico dei ligandi dei recettori dei cannabinoidi endogeni (endocannabinoidi, ad esempio l’anandamide e il 2-arachidonilglicerolo), è stato proposto il termine fitocannabinoidi, per questi particolari componenti della canapa. I due più abbondanti sono il THC, componente psicotropo della cannabis, e il CBD. Attualmente, i 112 fitocannabinoidi sono suddivisi in diverse sottoclassi.

Nello specifico, le sottoclassi di cannabinoidi contenuti nella Cannabis Sativa sono:

  • Acido Cannabigerolico (CBGA) [antibiotico]: Il CBGA non è solo uno dei tanti precursori acidi dei cannabigerolo, ma è anche il precursore di diversi altri precursori acidi tra cui THCA, CBDA e CBCA. Ha un ruolo fondamentale nella creazione dei cannabinoidi comuni come il THC e il CBC; questo è il motivo per cui molti appassionati lo definiscono come la cellula staminale della cannabis, vista la sua natura trasformativa.
  • Cannabigerolo (CBG) [antibiotico, antifungino, anti-infiammatorio, analgesico];
  • Cannabigerolo monometiletere (CBGM);
  • Acido cannabigerovarinico (CBGVA);
  • Cannabigerovarina (CBGV) è l’omologo propilico del cannabigerolo. È un potenteinibitore della segnalazione GPR55 indotta da LPI. Molti studi mostrano che i cannabinoidi non allucinogeni sono farmaci anti-cancro efficaci, nello specifico il CBGV ha dimostrato di avere un grande potenziale per il trattamento dei tumori.